Professor d’investigació ICREA, director del Programa d’Epigenètica i Biologia del Càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i professor de genètica de la Universitat de Barcelona
Article d'opinió
La seqüència de parells de bases de nucleòtids de l'ADN, el tema típic d'estudi de la genètica clàssica, no pot explicar completament la funcionalitat de les nostres cèl·lules, la seva interrupció en malalties complexes o la definició de l’espècie. Necessitem alguna cosa més. Part de l'explicació, la proporciona el camp de l'epigenètica.
Waddington va definir l’epigenètica el 1939 com "les interaccions causals entre els gens i els seus productes que donen lloc al fenotip". A partir del nostre coneixement actual, podem definir l’epigenètica com "l'herència de l'activitat de l’ADN que no depèn de la seqüència de l’ADN nu". Aquesta herència és més simple d’entendre durant la mitosi (el procés de transmissió durant el qual una cèl·lula es divideix per produir cèl·lules filles en el cicle cel·lular) o, fins i tot, d'una manera més provocativa, durant la meiosi de les cèl·lules germinals; i, per tant, la nostra informació epigenètica es transmetrà als nostres descendents.
L'epigenètica fa referència a les modificacions químiques dinàmiques que es produeixen en l’ADN i a la posterior associació amb proteïnes reguladores [Berdasco i Esteller, Cell Dev 19 (5):698-711, 2010].
La metilació de l'ADN té un paper crític en el control de l'activitat dels gens i l'arquitectura nuclear. En els éssers humans, la metilació de l'ADN es produeix en la citosina en els dinucleòtids CpG. Aquests llocs CpG no estan distribuïts a l'atzar en el genoma humà; regions riques en CpG, conegudes com a illes CpG, s'associen sovint amb la regió reguladora de molts gens i generalment no estan metilades en cèl·lules normals. Aquest estat no metilat es correspon amb la capacitat de l‘illa CpG de transcriure els seus gens associats en presència dels activadors de la transcripció necessaris. No obstant això, hi ha un subconjunt d'illes CpG que estan fortament metilades en els teixits normals, i s'associen sovint amb els gens específics de teixit, els gens amb empremta genètica i els gens que se sotmeten a la inactivació del cromosoma X en les dones. A més, les seqüències repetitives genòmiques estan també molt metilades. El manteniment d'aquest estat de metilació pot tenir un paper important en la protecció de la integritat de l’ADN mitjançant la prevenció de la inestabilitat cromosòmica. La metilació de l'ADN no és una marca epigenètica aïllada. Sovint s'associa amb modificacions químiques a les cues N-terminals de les proteïnes anomenades histones. Anys enrere, les histones es consideraven només meres proteïnes empaquetadores de l'ADN, mentre que ara ocupen un lloc central com a dipòsits d'informació epigenètica a través d'un complex conjunt de modificacions posttraduccionals, com ara l’acetilació i metilació de la lisina, arginina i fosforilació de la serina, entre d'altres. S'ha proposat que els diferents patrons de modificacions presentades a les cues de les histones formen un codi d'histones que determina l'activitat del gen.
L’alteració epigenètica és una característica important del càncer humà. La reducció dels nivells de metilació de l’ADN total dels tumors humans, comparada amb el teixit normal, va ser una de les primeres alteracions epigenètiques que es van descriure en els tumors. Aquesta pèrdua es porta a terme principalment a través de la hipometilació de l’ADN de seqüències repetitives i la desmetilació de cossos del gen (regions codificants i introns). La hipometilació de l’ADN global contribueix a l'origen de les cèl·lules canceroses mitjançant la generació d'inestabilitat cromosòmica, la reactivació d'elements traslladables i la pèrdua de l'empremta genètica. El més important, i que es coneix com la paradoxa de la metilació de l'ADN, és que hi ha àrees locals d'ADN que augmenten la metilació CpG: les illes CpG del promotor de molts gens supressors de tumors, com el hMLH1, BRCA1 i p16INK4a, porten a la inactivació d'aquestes proteïnes anticàncer.
Encara més recentment, s'ha demostrat que els microARN amb funcions supressores de tumors i altres tipus d'ARN no codificants, també estan muts en cèl·lules de càncer per hipermetilació de l'ADN [Esteller, Nat Rev Genet 12 (12):861-74]. Des del punt de vista de les histones, els tumors humans també presenten amb un codi distorsionat, i per a les leucèmies, sabem que les translocacions patognomòniques impliquen gens d’histones acetiltransferases i metiltransferases.
Si analitzem el càncer quant a evolució cel·lular, l'epigenètica sembla tenir un paper central. Els tumors humans pateixen grans canvis en la seva evolució natural. El càncer no només pot fer metàstasi en llocs distants —pot crear nova sang i vasos limfàtics per alimentar-se i eliminar metabòlits—, sinó que també pot canviar si el tracten amb quimioteràpia, hormonoteràpia o radioteràpia. La capacitat de la cèl·lula de càncer de sotmetre’s a ràpids canvis genètics per adaptar-se al microambient hostil és limitada. No obstant això, la selecció darwiniana de les cèl·lules canceroses es produeix per la generació de cèl·lules supervivents adaptades a causa de ràpids canvis epigenètics. Després de 48 hores d'un estímul extern, la metilació de l'ADN i els patrons de modificació de les histones de les cèl·lules transformades poden haver canviat completament. Podem prendre com a exemple un càncer de mama per il·lustrar aquest fenomen. El gen d’adherència de les cèl·lules, anomenat E-cadherina, pot arribar a ser metilat i silenciat en el càncer, induint a la formació de metàstasi en la costella, però les cèl·lules canceroses ja situades a l'os necessiten establir una interacció amb el seu nou entorn i hi ha una pèrdua posterior de la metilació de l'ADN en el focus de supervivència d'aquestes cèl·lules. Un altre cas interessant és un glioma en el qual la metilació de l'ADN associada a la inactivació de l'enzim de reparació de l'ADN (MGMT) prediu una bona resposta a una família de fàrmacs de quimioteràpia, però una vegada iniciat el tractament el tumor evoluciona, indueix a la supervivència i selecciona aquelles cèl·lules que no estan metilades a MGMT: s’ha produït quimioresistència per una raó purament epigenètica.
Una de les diferències essencials entre la genètica i l’epigenètica del càncer humà és que la metilació de l'ADN i la modificació de les histones són canvis reversibles en les circumstàncies adequades. Per tant, les alteracions epigenètiques són un dels punts més febles en l'armadura de la cèl·lula de càncer perquè els gens supressors de tumors hipermetilats poden despertar del seu llarg somni amb els règims de medicaments adequats i exercir les seves funcions normals inhibidores de creixement.
Dues famílies de fàrmacs epigenètics —agents desmetilants de l'ADN i inhibidors de les histones desacetilases—, han sorgit com els compostos més prometedors en aquesta àrea, i cinc medicaments han rebut l’aprovació per al tractament de la leucèmia específica i subtipus de limfoma [Rodríguez-Parets i Esteller, Nat Med 17 (3):330-92011]. Ara cal que la història d'èxit en aquests tumors es traslladi a tumors epitelials sòlids, i els oncòlegs mèdics han de ser encoratjats a fer-ho. I per a la biotecnologia? Doncs, l’epigenètica proporciona excel·lents biomarcadors de la malaltia per efectuar un millor diagnòstic, pronòstic i predicció de la resposta a les teràpies. I patentables, oi?