Esteu aquí

Entrevista

Dr. Juan Martín-Caballero

director del Departament de Models Animals del PRBB

Nous models animals per a la recerca biomèdica i biotecnològica

11.11.2011

Article d'opinió

La utilització d'animals com a models per a la recerca en medicina es remunta a 400 anys abans de Jesucrist. En el famós corpus hipocraticum Hipòcrates recollia els estudis d'anatomia comparada realitzats amb porcs, gossos i primats.

Fins i tot a l'Imperi Romà, ja en època de Galè en el segon segle després de Jesucrist, hi ha evidències dels treballs d'anatomia i fisiologia de diferents òrgans en diferents espècies.

Posteriorment, a l'edat mitjana hi ha una paralització d'aquestes ciències i és a partir del segle XV quan fisiòlegs francesos impulsen aquestes investigacions. Sense oblidar-nos de Mendel i els seus estudis de genètica, que si bé van ser completats amb pèsols, va començar fent-los amb ratolins; però, segons el bisbe, era una luxúria excessiva tanta procreació en el convent...

Més recentment, a la nostra era moderna, la generació de ratolins consanguinis a càrrec del Dr. Charles Little el 1909 va suposar una gran fita. La primera soca de ratolins idèntics genèticament, la DBA (en anglès pel seu color marró diluït), va ser un gran avenç per a la recerca immunològica, els trasplantaments d'òrgans, la susceptibilitat al càncer i, per descomptat, per a tots els estudis de genètica.

Un altre gran descobriment per aquestes ciències va ser l'aparició dels ratolins nus i atímics, quan el 1962 a Glasgow van detectar que uns ratolins amb una mutació espontània no tenien pèl i a més eren immunodeficients. A causa de la gran quantitat de dades que es tenen de la biologia i de la genètica del ratolí des de fa més d'un segle, i gràcies a la facilitat per conrear les seves cèl·lules totipotents embrionàries i  modificar-les genèticament mitjançant recombinació homòloga, els ratolins s'han convertit en el model animal més utilitzat en la recerca biomèdica i biotecnològica a tot el món. La proporció de ratolins modificats genèticament (RMG) és cada vegada més abundant en el nostre estabulari i en la majoria dels centres de recerca d'excel·lència. A l'estabulari del PRBB tenim més de 500 línies diferents d'RMG, i el creixement és exponencial any rere any.

Quan es va completar el genoma humà a principis del segle XXI, la següent espècie de la qual es va obtenir tot el genoma va ser el ratolí, exactament de la soca consanguínia C57BL/6J. Quan es van comparar ambdós genomes es va descobrir que hi ha una homologia de més del 95%. Tot això ha fet possible la creació de milers d'aquests models animals modificats genèticament per estudiar les diferents malalties humanes i d'altres espècies animals. Alterant en el ratolí els gens que estan implicats en el desenvolupament de malalties com el càncer, l'Alzheimer, el Parkinson, la diabetis, etc. Actualment hi ha consorcis mundials per aconseguir tenir línies de ratolins mutants per a cada un dels 20.000 gens que conformen el genoma del ratolí.

La rata, espècie molt propera al ratolí, no ha tingut la mateixa evolució ja que fins fa només dos anys no ha estat possible cultivar amb èxit i eficiència les seves cèl·lules totipotents embrionàries, i poder-les modificar mitjançant recombinació homòloga, amb l'objectiu d'induir mutacions dirigides i crear rates Knock-out o Knock-in. En les pròximes dècades hi haurà una gran expansió d'aquesta espècie i es recuperaran els 20 anys de retard que porten respecte al ratolí pel que fa a l'aplicació de les tècniques d'enginyeria genètica.

Per descomptat, hi ha altres espècies superiors com els primats no humans i els suids, entre altres, que segueixen sent imprescindibles per a àrees molt específiques i justificades científicament de recerca biomèdica. Però l'última dècada ha irromput amb força un nou model animal, el petit peix zebra (Danio rerio).

Al Regne Unit, durant l'any 2010, el Home Office ha informat d'un descens d'altres espècies de vertebrats usades tradicionalment en recerca (cobais, gossos, gats, primats no humans i porcs), però l'ús de ratolins i peixos zebra s'ha incrementat fins a un 23% en el cas d'aquest ciprínid.

El peix zebra, a causa del seu ràpid desenvolupament (en 48 h té tots els òrgans formats) i els seus embrions transparents, s'està utilitzant molt en el descobriment de noves drogues i en aspectes fonamentals de la biologia del desenvolupament, i sobretot en recerca de medicina regenerativa, ja que és capaç de regenerar part de la seva aleta cabal o fins i tot més de la meitat del cor. Una de les principals línies de recerca amb aquest model animal és el descobriment dels gens que estan involucrats en els processos de regeneració. Diversos investigadors del PRBB han publicat recentment treballs sobre aquest tema a importants revistes científiques.

A les instal·lacions del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB) comptem amb desenes de línies diferents d'aquests peixos, amb capacitat per a 50.000 peixos adults i 4.500 aquaris. S'han creat centenars de mutants d'aquesta espècie per a l'estudi bàsic de múltiples malalties humanes i animals, ja que la seva manipulació genètica és molt fàcil i en poc temps, unes setmanes, es pot visualitzar l'efecte d'aquesta modificació genètica o d'un compost químic. Com que la seva fecundació és externa, no és necessari eutanasiar la femella per extreure els embrions passa amb els rosegadors.

L'FDA americana ha calculat que es poden estalviar fins a 100 milions de dòlars en el descobriment de nous fàrmacs si en el cribratge inicial de selecció de possibles molècules s'utilitzessin els embrions del peix zebra. Aquest petit peix d'uns tres a quatre centímetres de longitud quan és adult, és un gran model animal que pon uns 200 ous setmanals. Té menys impacte social com a model animal utilitzat en recerca biomèdica i biotecnològica, i des d'un punt de vista legal l'ús dels embrions d'aquests peixos amb menys de cinc dies no està subjecte a les reglamentacions europees que afecten a qualsevol vertebrat utilitzat en recerca científica.

Un altre animal aquàtic amb gran trajectòria en la recerca científica són les granotes, concretament del gènere Xenopus, sent la més utilitzada la X. laevis, o granota sud-africana. Des de 1930 ha estat emprat com a model animal en estudis de biologia del desenvolupament, endocrinologia, toxicologia (teratogènesi), biologia cel·lular i bioquímica. Es va emprar massivament en els anys quaranta, també en els test d'embaràs, la prova de la granota en la qual se li s'inoculava orina de dona gestant i si es produïa la posta d'ous era positiva.

Encara que no és un animal vertebrat, és obligada la ressenya d'un insecte que ha estat de gran ajuda per a l'avenç de les ciències en genètica i biologia del desenvolupament des de fa més de 100 anys, ens referim òbviament a la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster). Existeixen en l'actualitat multitud de línies mutants, de les quals es coneix completament el seu genoma. El curt període entre generacions —12 dies—, i el seu baix cost de manteniment fa que sigui un model animal molt utilitzat per a la recerca bàsica.

Per tant, en la propera dècada hi haurà un gran augment en l'ús de ratolins i rates modificades genèticament, acompanyat i complementat amb d'una important expansió del Zebra fish. Aquests seran els models d'animals vertebrats més emprats en la recerca biomèdica i biotecnològica.

El Dr. Juan Martín-Caballero ha estat ponent en la jornada tècnica "Nous models animals preclínics per a una recerca més eficient" organitzada per Biocat, el dia 13 d'octubre de 2011, a Lleida.