Se encuentra usted aquí

Entrevista

Dr. Juan Martín-Caballero

director del Departamento de Modelos Animales del PRBB

Nuevos modelos animales para investigación biomédica y biotecnológica

11.11.2011

Artículo de opinión

La utilización de animales como modelos para investigaciones en medicina se remonta a 400 años antes de Jesucristo. En el famoso corpus hipocraticum< Hipócrates recogía los estudios de anatomía comparada realizados con cerdos, perros y primates.

Incluso en el imperio romano, ya en época de Galeno en el segundo siglo después de Jesucristo, hay evidencias de los trabajos de anatomía y fisiología de distintos órganos en diferentes especies.

Posteriormente, en la Edad Media hay una paralización de estas ciencias y es a partir del siglo XV cuando fisiólogos franceses impulsan estas investigaciones. Sin olvidarnos de Mendel y sus estudios de genética, que si bien fueron completados con guisantes, empezó realizándolos con ratones; pero era mucha lujuria tanta procreación en el convento según el obispo.

Más recientemente, en nuestra era moderna, supuso un gran hito la generación de ratones consanguíneos por el Dr. Charles Little en 1909. La primera cepa de ratones idénticos genéticamente, la DBA (en inglés por su color marrón diluido), supuso un gran avance para las investigaciones inmunológicas, los trasplantes de órganos, la susceptibilidad al cáncer y, por supuesto, para todos los estudios de genética.

Otro gran descubrimiento para  estas ciencias fue la aparición de los ratones desnudos y atímicos, cuando en 1962 en Glasgow detectaron que unos ratones con una mutación espontánea no tenían pelo y además eran inmunodeficientes. Debido a la gran cantidad de datos que se tienen de la biología y de la genética del ratón desde hace más de un siglo, y gracias a la facilidad por cultivar sus células totipotentes embrionarias y modificarlas genéticamente mediante recombinación homóloga, los ratones se han convertido en el modelo animal más utilizado en las investigaciones biomédicas y biotecnológicas en todo el mundo. La proporción de ratones modificados genéticamente (RMG) es cada vez más abundante en nuestro animalario y en la mayoría de los centros de investigación de excelencia. Tenemos más de 500 líneas diferentes de RMG en el animalario del PRBB, y el crecimiento es exponencial año tras año.

Cuando se completó el genoma humano a principios del siglo XXI, la siguiente especie de la cual se obtuvo todo el genoma fue el ratón, exactamente de la cepa consanguínea C57BL/6J. Cuando se compararon ambos genomas se descubrió que hay una homología de más del 95%. Todo ello ha hecho posible la creación de miles de estos modelos animales modificados genéticamente para estudiar las diferentes enfermedades humanas y de otras especies animales. Alterando en el ratón los genes que están implicados en el desarrollo de enfermedades como el cáncer, el Alzheimer, el Parkinson, la diabetes, etc. Actualmente hay consorcios mundiales para conseguir tener líneas de ratones mutantes para cada uno de los 20.000 genes que conforman el genoma del ratón.

La rata, especie muy próxima al ratón, no ha tenido la misma rápida evolución ya que hasta hace sólo dos años no ha sido posible cultivar con éxito y eficiencia sus células totipotentes embrionarias, y poder modificarlas mediante recombinación homóloga, con el objetivo de inducir mutaciones dirigidas y crear ratas Knock-out o Knock-in. En las próximas décadas habrá una gran expansión de esta especie y se recuperarán los 20 años de retraso que llevan respecto al ratón en cuanto a la aplicación de las técnicas de ingeniería genética.

Por supuesto, hay otras especies superiores como los primates no humanos y los suidos, entre otros, que siguen siendo imprescindibles para áreas muy específicas y justificadas científicamente de investigaciones biomédicas. Pero en la última década ha irrumpido con fuerza un nuevo modelo animal, el pequeño pez cebra (Danio rerio).

En el Reino Unido, durante el año 2010, el Home Office ha informado de un descenso de otras especies de vertebrados usadas tradicionalmente en investigación (cobayas, perros, gatos, primates no humanos y cerdos), pero el uso de ratones y pez cebra se ha incrementado hasta un 23% en el caso de este ciprínido.

El pez cebra, debido a su rápido desarrollo (en 48 h tiene todos los órganos formados) y sus embriones transparentes, está siendo muy utilizado en el descubrimiento de nuevas drogas y en aspectos fundamentales de la biología del desarrollo, y sobre todo en las investigaciones de medicina regenerativa, ya que es capaz de regenerar parte de su aleta caudal o incluso más de la mitad del corazón. Una de las principales líneas de investigación con este modelo animal es el descubrimiento de los genes que están involucrados en los procesos de regeneración. Varios investigadores en el PRBB han publicado recientes trabajos al respecto en importantes revistas científicas.

En las instalaciones del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB) contamos con decenas de líneas diferentes de estos peces, con capacidad para 50.000 peces adultos y en 4.500 acuarios. Se han creado ya cientos de mutantes de esta especie para el estudio básico de múltiples enfermedades humanas y animales, ya que es muy fácil su manipulación genética y en poco tiempo, unas semanas, se puede visualizar el efecto de esa modificación genética o de un compuesto químico. Como su fecundación es externa, no es necesario tener que eutanasiar a la hembra para extraer los embriones como ocurre en los roedores.

La FDA americana ha calculado que se pueden ahorrar hasta 100 millones de dólares en el descubrimiento de nuevos fármacos si en el cribado inicial de selección de posibles moléculas se utilizarán los embriones del pez cebra. Este pequeño pez de unos tres a cuatro centímetros de longitud cuando es adulto, es un gran modelo animal con puestas semanales de unos 200 huevos. Tiene menos impacto social como modelo animal usado en investigaciones biomédicas y biotecnológicas, y desde un punto de vista legal el empleo de los embriones de estos peces con menos de cinco días no está sujeto a las reglamentaciones europeas que afectan a cualquier vertebrado utilizado en investigaciones científicas.

Otro animal acuático con gran trayectoria en las investigaciones científicas son las ranas, concretamente del género Xenopus, siendo las más utilizadas X. laevis, o rana surafricana. Desde 1930 ha sido empleado como modelo animal en estudios de biología del desarrollo, endocrinología, toxicología (teratogénesis), biología celular y bioquímica. Se empleó masivamente en los años 40, también en los test de embarazo, la prueba de la rana en la que se le inoculaba orina de mujer gestante y si se producía la puesta de huevos era positiva.

Aunque no es un animal vertebrado, es obligada la reseña a un insecto que ha sido de gran ayuda para el avance de las ciencias en genética y biología del desarrollo desde hace más de 100 años, nos referimos obviamente a la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster). Existen en la actualidad multitud de líneas mutantes, de las cuales se conoce completamente su genoma. El corto periodo entre generaciones –12 días–, y su bajo coste de mantenimiento hace que sea un modelo animal muy utilizado para la investigación básica.

Por lo tanto, en la próxima década habrá un gran aumento del uso de ratones y ratas modificadas genéticamente, acompañado y complementado con una enorme expansión del Zebra fish. Éstos serán los modelos de animales vertebrados más empleados en las investigaciones biomédicas y biotecnológicas.