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3. Modelos y tratamientos: en busca de soluciones

La investigación biomédica es compleja de por sí, pero el estudio de las llamadas enfermedades sinápticas añade ciertas dificultades. Por un lado, porque muchos de los genes involucrados tienen efectos pleiotrópicos, esto es, que sus alteraciones pueden dar lugar a efectos diferentes. Y estos efectos, además, pueden solaparse entre los distintos síndromes. Por otro, porque en general son enfermedades raras, lo que dificulta poder hacer investigación en pacientes. Es por eso que “necesitamos modelos animales”, sostiene Soledad Alcántara, profesora en el departamento de Patología en la Universidad de Barcelona.

Estos modelos generalmente son ratones, y no están exentos de dificultades. Su genética obviamente no es igual a la de los humanos, y hay muchos factores que pueden “confundir” los resultados. De ahí que hasta el 80% de los tratamientos que funcionan en ellos luego no lo hacen en los pacientes. Pero avanzar en la línea de entender mejor los mecanismos de la enfermedad parece ser la única salida. “Las farmacéuticas han abandonado a la neurociencia”, afirma Mara Dierssen, investigadora líder de grupo en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG). En parte esto ha sucedido “porque se han cometido fallos, como basar los tratamientos en los síntomas. Es necesario basarlos en la fisiopatología, en los mecanismos de la enfermedad”.

La línea principal de investigación de Dierssen es el síndrome de Down. Basándose en la idea de atacar los mecanismos, su grupo comenzó a probar un compuesto presente en el té verde que parece revertir algunos de sus síntomas. La elección del compuesto no es casual: es un inhibidor de la proteína Dyrk1, cuyo exceso en ratones provoca algunos efectos similares a los del síndrome de Down. El compuesto está ya en fase de ensayos clínicos, y según Dierssen “parece mejorar varios aspectos de la clínica, como la función cognitiva”. Incluso los estudios de neuroimagen “indican que mejora la actividad y conectividad cerebral”.

Los fármacos pueden ser una vía de tratamiento, pero en el caso de enfermedades genéticas también puede serlo la terapia génica, tratamientos destinados a corregir o compensar genes defectuosos. En el caso de las enfermedades neuropediátricas se investiga sobre todo, según Dierssen, en la Amaurosis Congénita de Leber, una enfermedad de la retina que suele provocar ceguera congénita. El problema de estas terapias es que los nuevos genes suelen tener que administrarse mediante virus, que entran por cualquier parte del genoma y pueden provocar fallos en su funcionamiento. Pero nuevas técnicas como las basadas en la tecnología CRISPR prometen superar estas dificultades.

Hay incluso vías aparentemente más futuristas, como el control de la actividad neuronal mediante la luz. Es lo que persiguen disciplinas como la optogenética y la optofarmacología. La primera usa la terapia génica para introducir genes normalmente de algas en las neuronas, y después controlar su activación o inhibición mediante luces azules o amarillas, respectivamente. La optofarmacología va, si cabe, un paso más allá. Como afirma Pau Gorostiza, profesor ICREA en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), consiste en “usar compuestos sintéticos que se unen a proteínas endógenas del propio cuerpo de forma reversible”. Estos compuestos suelen ser derivados del azobenceno, una molécula que se pliega cuando le llega luz de diferentes longitudes de onda. Al ser específicos de ciertas proteínas, puede modularse su forma con luz y así dirigirlas a neuronas concretas. Eso no solo serviría para el estudio de su función, sino que “también tiene potencial terapéutico”, sostiene Gorostiza. Por ejemplo, al controlar de forma más fina la actividad neuonal, podrían sustituir y mejorar las terapias con estimulación eléctrica que se usan ya para la enfermedad de Parkinson o para ciertas depresiones graves. Incluso hay esperanzas puestas en que se pueda usar para casos de autismo como los del síndrome de Rett, un grave trastorno que se da en niñas y que se debe a la mutación de un único gen. Experimentos en ratones con estimulación eléctrica han conseguido aliviar algunos de sus síntomas, y Gorostiza no duda en afirmar que estos tratamientos “posiblemente acaben siendo sustituidos por drogas activadas con luz”.

“Estoy muy contenta de venir a la tierra de Ramón y Cajal a hablar del cerebro y su conectividad”, aseguró Sakkubai Naidu, pediatra y neuróloga en el Kennedy Krieger Institute de Baltimore, en los Estados Unidos. “Él ya dijo que las neuronas son contiguas, no continuas, y que son dinámicas”.

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