profesor de investigación ICREA, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer de l’Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y profesor de genética de la Universitat de Barcelona
Artículo de opinión
La secuencia de pares de bases de nucleótidos del ADN, el tema típico de estudio de la genética clásica, no puede explicar completamente la funcionalidad de las células, su interrupción en enfermedades complejas o la definición de la especie. Necesitamos algo más. Parte de la explicación la proporciona la epigenética.
Waddington definió la epigenética el año 1939 como "las interacciones causales de los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”. A partir del conocimiento que tenemos hoy en día, podemos definir la epigenética como "la herencia de la actividad de ADN que no depende de la secuencia del ADN desnudo". Esta herencia es más simple de entender durante la mitosis (el proceso de transmisión durante el cual una célula se divide para producir células hijas en el ciclo celular) o, incluso, de una forma más provocativa durante la meiosis de las células germinales; y, por tanto, nuestra información epigenética se transmitirá a nuestros descendientes.
La epigenética hace referencia a las modificaciones químicas dinámicas que se producen en el ADN y a la posterior asociación con proteínas reguladoras [Berdasco y Esteller, Cell Dev 19 (5): 698-711, 2010].
La metilación del ADN tiene un papel clave en el control de la actividad de los genes y la arquitectura nuclear. En los seres humanos, la metilación del ADN se produce en la citosina de los dinucleótidos CpG. Estos lugares CpG no están distribuidos al azar en el genoma humano; regiones ricas en CpG, conocidas como islas CpG, se asocian a menudo con la región reguladora de muchos genes y generalmente no están metiladas en células normales. Este estado no metilado se corresponde con la capacidad de la isla CpG de transcribir sus genes asociados en presencia de los activadores de la transcripción necesarios. No obstante, hay un subconjunto de islas CpG que están fuertemente metiladas en los tejidos normales, y se asocian a menudo con genes específicos de tejido, los genes con huella genética y los genes que se someten a la inactivación del cromosoma X en las mujeres. Además, las secuencias repetitivas genómicas están también muy metiladas. El mantenimiento de este estado de metilación puede cumplir un papel importante en la protección de la integridad del ADN mediante la prevención de la inestabilidad cromosómica. La metilación del ADN no es una marca epigenética aislada. Frecuentemente se asocia con modificaciones químicas en las colas N-terminales de las proteínas llamadas histonas. Años atrás, las histonas se consideraban tan solo meras proteínas empaquetadoras del ADN, mientras que ahora ocupan un lugar central como depósitos de información epigenética a través de un complejo conjunto de modificaciones post-traduccionales, como la acetilación y la metilación de la lisina, la arginina y la fosforilación de la serina, entre otras. Se ha propuesto que los diferentes patrones de modificaciones presentadas en las colas de las histonas formen un código de histonas que determina la actividad del gen.
La alteración epigenética es una característica importante del cáncer humano. La reducción de los niveles de metilación de ADN total de los tumores humanos, en comparación al tejido normal, fue una de las primeras alteraciones epigenéticas que se describieron en los tumores. Esta pérdida se lleva a cabo principalmente a través de la hipometilación del ADN de secuencias repetitivas y la desmetilación de cuerpos del gen (regiones codificantes e intrones). La hipometilación del ADN global contribuye al origen de las células cancerosas mediante la generación de inestabilidad cromosómica, la reactivación de elementos trasladables y la pérdida de la huella genética. Lo más importante, y que se conoce como la paradoja de la metilación del ADN, es que hay áreas locales de ADN que aumentan la metilación CpG: las islas CpG del promotor de muchos genes supresores de tumores, como el hMLH1, BRCA1 y p16INK4a, conducen a la inactivación de estas proteínas anticáncer.
Todavía más recientemente, se ha demostrado que los microARN con funciones supresoras de tumores y otros tipos de ARN no codificantes, también están sin sentido en células de cáncer por hipermetilación del ADN [Esteller, Nat Rev Genet 12 (12): 861-74]. Desde el punto de vista de las histonas, los tumores humanos también presentan un código distorsionado, y para las leucemias, sabemos que las translocaciones patognomónicas implican genes de histonas acetiltransferasas y metiltransferasas.
Si analizamos el cáncer en su evolución celular, la epigenética parece tener un papel central. Los tumores humanos padecen grandes cambios en su evolución natural. No solo el cáncer puede hacer metástasis en lugares distantes —puede crear sangre nueva y vasos linfáticos para su alimentación y eliminar sus metabolitos—, sino que también puede cambiar si lo tratamos con quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia. La capacidad de la célula de cáncer para someterse a rápidos cambios genéticos y así adaptarse al microambiente hostil es limitada. No obstante, la selección darwiniana de las células cancerosas se produce por la generación de células supervivientes adaptadas a causa de rápidos cambios epigenéticos. Después de 48 horas de un estímulo externo, la metilación del ADN y los patrones de modificación de las histonas de las células transformadas pueden haber cambiado completamente. Podemos tomar el ejemplo de un cáncer de mama para ilustrar este fenómeno. El gen de adherencia de las células, llamado E-cadherina, puede llegar a ser metilado y silenciado en el cáncer, cosa que induce a la formación de cáncer en la costilla, pero las células cancerosas ya situadas en el hueso necesitan establecer una interacción con su nuevo entorno y hay una pérdida posterior de la metilación del ADN en el focus de supervivencia de estas células. Otro caso interesante es un glioma en el cual la metilación del ADN, asociada a la inactivación de la enzima de reparación del ADN (MGMT), predice una buena respuesta a una familia de fármacos de quimioterapia, pero una vez iniciado el tratamiento el tumor evoluciona, induce a la supervivencia y selecciona aquellas células que no están metiladas en MGMT: se ha producido quimioresistencia por una razón puramente epigenética.
Una de las diferencias esenciales entre la genética y la epigenética del cáncer humano es que la metilación del ADN y la modificación de las histonas son cambios reversibles en las circunstancias adecuadas. Por tanto, las alteraciones epigenéticas son uno de los puntos más débiles en la armadura de la célula del cáncer, porque los genes supresores de tumores hipermetilados pueden despertar de su largo sueño con los regímenes de medicamentos adecuados y ejercer sus funciones normales inhibidoras de crecimiento.
Dos familias de fármacos epigenéticos —agentes desmetilantes del ADN e inhibidores de las histonas desacetilasas—, han surgido como los compuestos más prometedores en esta área, y cinco medicamentos han recibido la aprobación para el tratamiento de la leucemia específica y subtipos de linfoma [Rodríguez-Parets y Esteller, Nat Med 17 (3): 330-92011]. Ahora, la historia de éxito en estos tumores necesita ser trasladada a tumores epiteliales sólidos, y se tiene que animar a los oncólogos médicos a hacerlo. ¿Y para la biotecnología? Pues, la epigenética proporciona excelentes biomarcadores de la enfermedad para efectuar un mejor diagnóstico, pronóstico y predicción de la respuesta a las terapias. ¡Y patentables, por supuesto!